Este eficient NADH în boala Parkinson?

Keywords: NADH, dopamina, boala Parkinson, substanța neagră

Ce este NADH? Este eficient NADH în boala Parkinson?

NADH, hidrura de nicotinamidă adenină dinucleotidă, este un compus organic, forma biologică a hidrogenului ce reacționează cu oxigenul prezent în fiecare celulă rezultand energie și apă. Este cunoscută drept Coenzima-1 [1].

O celulă cu acces crescut la NADH funcționează mai bine și produce mai mult ATP (adenozin trifosfat), sursa de energie a proceselor celulare [2]. Fenomenul de producere ATP are loc în mitocondrii, organite cu rol în metabolismul energetic. Cu cât o celulă are mai mult NADH, cu atât mai multă energie poate produce și va funcționa mai bine [1].

Ce este boala Parkinson?

Boala Parkinson este o tulburare a creierului care provoacă mișcări neintenționate sau incontrolabile. Printre simptome se numără:

• Tremor
•  Rigiditate
•  Imobilitate (akinezie)
•  Dificultate de echilibru și coordonare [1,3].

Simptomele au un debut treptat, iar pe măsură ce boala progresează pot apărea dificultăți în vorbire și mers, modificări comportamentale, probleme de somn, depresie, dificultăți de memorie și oboseală. Deși oricine poate dezvolta această boală, cercetările sugerează că apare cu frecvența crescută în cazul bărbaților. Un alt factor de risc este vârsta, deoarece majoritatea persoanelor dezvoltă boala după 60 de ani. Formele cu debut precoce sunt adesea moștenite [3].

Controlul mișcării se realizează prin interacțiuni complexe ale diferitelor grupuri de celule din sistemul nervos central (ex. neuronii localizați în substanța neagră). Substanța neagră este o zona de mărimea unui bob de mazăre localizată la baza creierului ce reprezintă un centru pentru mișcare, coordonare și forță fizică. Neuronii din substanța neagră comunică cu ganglionii bazali prin eliberarea de dopamină, un neurotransmițător chimic [1,4].

Boala Parkinson este o tulburare neurologică ce apare atunci când celulele nervoase din ganglionii bazali (zona cerebrală responsabilă pentru mișcare) degenerează progresiv. Când celulele sunt afectate, producția de dopamină se diminuează, ceea ce cauzează manifestările bolii. Simptomele încep să apară atunci când jumătate din neuronii din substanța neagră mor, iar producția de dopamină scade la jumătate. Pentru mulți pacienți, boala debutează cu tremorul unuia dintre membre. Totuși, nu orice tremor este un semn al bolii, aceasta necesitând diagnosticare specifică, în special cu instrumente precum Tomografia cu Emisie de Pozitroni (PET)  [1,3].

Rolul NADH în sistemul dopaminei a fost elucidat de studii din 1988 pe pacienții cu Boala Parkinson. Aceștia au prezentat nu doar deficiențe ale dopaminei, ci și dezechilibre ale altor neurotransmițători, precum adrenalina sau serotonina [1]. 

Beneficiile NADH în boala Parkinson

Cercetătorii din SUA au arătat efectul NADH în prevenirea bolilor neurodegenerative, printre care și boala Parkinson. Profesorul Walther Birkmayer, tatăl profesorului George Birkmayer, a folosit pentru prima dată NADH în 1987 pentru a trata un pacient cu această afecțiune. La o oră după infuzia intravenoasă cu 20mg NADH pacientul a reușit să se ridice și să meargă, fapt ce a relevat rolul vital al NADH în stimularea producției de dopamină. Aceste rezultate au fost susținute de un alt studiu desfășurat la o universitate din Paris. După injectarea zilnică timp de 4 săptămâni a animalelor de laborator cu NADH s-a observat o creștere cu 40% a concentrației de dopamină și noradrenalină din diverse arii cerebrale [5].

În 1957, cercetătorul suedez Prof. Arvid Carlsson a descoperit că mobilitatea și forța fizică este în strânsă legătură cu dopamina. Prof. Carlsson a eliminat dopamina din sistemul nervos al iepurilor de laborator prin administrarea de Rezerpină, observând scăderea tonusului muscular, care s-a redresat odată cu administrarea dopaminei. Aceste studii au avut un impact major în demonstrarea rolului neurotransmițătorilor în boala Parkinson. Ulterior, Prof. Carlsson a primit Premiul Nobel pentru Medicină pentru descoperirea sa științifică [6].

Dopamina prezintă roluri importante și în reglarea funcțiilor sexuale, motiv pentru care mulți pacienți cu Parkinson prezintă probleme în acest domeniu.

Metode actuale de tratament ale bolii Parkinson

Tratament exclusiv cu L-DOPA

În 1961 prof. Walther Birkmayer a injectat un pacient cu boala Parkinson cu L-DOPA. La doar câteva minute, pacientul a reușit să se ridice și să meargă. 

Una dintre întrebările ce pot apărea este – de ce s-a injectat L-DOPA și nu dopamină? Răspunsul este simplu: Dopamina nu poate penetra bariera hematoencefalică precum precursorul acesteia, L-DOPA. L-DOPA este convertit în dopamină în creier, efectele administrării acestuia fiind documentate [1]. 

Un an mai târziu, în 1962, neurologul canadian Andre Barbeau a confirmat eficiența L-DOPA la pacienții cu Parkinson [7]. Această descoperire a stat la baza tratamentului afecțiunii. Impactul acestui tratament este relevat de faptul că folosind o singură substanță (L-DOPA) este posibilă remedierea diverselor simptome. Aceasta a fost o experiență unică pentru neurologi, fiind primul tratament cauzal al unei boli neurodegenerative.

Tratamentul cu L-DOPA și inhibitorii decarboxilazei

Euforia determinată de efectele impresionante ale L-DOPA s-a potolit după o perioada scurtă, deoarece efectele L-DOPA durau între 15-30 minute. Durata scurtă a efectului a fost cauzată de prezența unei enzime numită L-DOPA decarboxilaza, ce metabolizează în mod rapid L-DOPA în dopamină, înainte ca aceasta să ajungă la creier în cantități suficiente. Astfel, cantitatea de L-DOPA din creier se diminuează considerabil după o perioada scurtă. Enzima responsabilă joacă un rol central în continuarea dezvoltării tratamentului bolii Parkinson [1].

În 1965, Profesorul Pletscher, directorul departamentului de cercetare al companiei Hoffman La Roche la momentul respectiv, a oferit prof. Walther Birkmayer inhibitorul acestei enzime cu scop în tratamentul coreei (Boala Huntington) cauzată de producția exagerată de dopamină în creier. Boala se manifestă prin mișcări exagerate, neregulate și incontrolabile, în special în membre.

Prof. Birkmeyer a testat aceast tratament, observând o înrăutățire a simptomelor coreei, ceea ce sugera o posibilă îmbunătățire a simptomelor bolii Parkinson. Astfel, a injectat inhibitorul enzimei, benserazida, confirmând presupunerea sa. Enzima acționează asupra L-DOPA între câteva minute și jumătate de zi [1].

Tratamentul a întâmpinat mult scepticism, din cauza rezultatelor paradoxale ale benserazidei. Cum poate o substanță ce reduce producția de dopamină duce la un efect mai îndelungat al L-DOPA?

Întrebarea a fost elucidată de Prof. Pletcher și echipa lui de cercetare după 2 ani. Ei au descoperit că benserazida nu pătrunde prin bariera hematoencefalica, inhibând decarboxilaza doar în exteriorul creierului [8]. Conversia în corp de L-DOPA în dopamină fiind inhibată, o cantitate mai mare de L-DOPA poate pătrunde în creier, având un efect de lungă durată. Combinația de L-DOPA și beserazidă a marcat un punct de referință în tratamentul bolii Parkinson.

Tratamentul cu L-dopa și agoniștii receptorilor dopaminei

Cercetările ulterioare pe L-DOPA au descoperit că efectele dopaminei sunt produse prin intermediul unui receptor. Sensibilitatea acestuia depinde de cantitatea de substanță care se transmite de către receptori. Dacă există prea puțină dopamină în aria de receptare, atunci acesta va avea senzitivitate crescută și va reacționa chiar la cele mai mici cantități. 

Dacă din contra, o cantitate prea mare apare, receptorul va deveni mai puțin sensibil: un mecanism biologic de protejare a receptorilor față de deteriorarea produsă de stimulare excesivă. Acest fenomen poate fi observant în toate organele senzoriale. Dacă anumite simțuri (ex. mirosul) sunt expuse la stimulare excesivă, senzitivitatea lor se reduce. Doze mari de dopamină duc la reducerea senzitivității receptorilor de dopamină, rezultând într-un efect scăzut al L-DOPA, mai ales dacă doze zilnice mari sunt luate pentru o perioada prelungită. Receptorii de dopamină sunt suprastimulați de doze prea mari și devin congestionați, rezultând în dereglarea transmiterii informației necesare. 

Prin folosirea acestei combinații de L-DOPA și inhibitor de decarboxilază, concentrații suficiente de L-DOPA ajung în creier, prelungindu-se eficiența.

De-a lungul a mai multe cercetări, substanțe capabile să crească senzitivitatea receptorilor de dopamină au fost descoperite. Acestea sunt denumite agoniști ai dopaminei și au fost folosite la tratarea pacienților cu boala Parkinson. O îmbunătățire a dopaminei a fost descoperită în pacienții tratați cu doze relative mari de L-DOPA pe o perioada mai lungă de timp. Unul dintre dezavantajele agoniștilor dopaminei a fost descoperit odată cu folosirea îndelungată a substanței.

Unii agoniști inhibă enzima tirozin hidroxilaza, cu rol cheie în biosinteza L-DOPA. Această enzimă scade în țesutul creierului în pacienții ce suferă de boala Parkinson, rezultând într-o producție scăzută a L-DOPA. Dacă efectul enzimei este inhibat în continuare, aceasta provoacă un declin și mai mare în producția de L-DOPA, ducând la agravarea simptomatologiei. Din această cauză, agoniștii dopaminei ar trebui folosiți cu mare atenție și ajustați în funcție de pacient.

L-DOPA plus inhibitorii iMAO-B

Dopamina este descompusă în continuare de enzima monoaminooxidaza (MAO). Aceasta duce la întârzierea procesului de utilizare.

Inhibitorii MAO au fost luați în considerare pentru a produce mai multă dopamină, datorită efectului pozitiv în cazul pacienților cu depresie. În 1974, profesorul Joseph Knoll de la Universitatea Semmelweis (Budapesta) a dezvoltat pentru prima dată o substanță, L-deprenyl, care ar fi putut inhiba selectiv o anumită formă de monoaminoxidază – MAO-B, responsabilă pentru descompunerea dopaminei. Pacienții tratați cu deprenyl au prezentat efecte remarcabil de pozitive. Într-un studiu clinic cuprinzător ce a comparat eficacitatea tratamentului L-DOPA cu și fără deprenyl, s-a observat faptul că pacienții care au primit și L-deprenyl au prezentat îmbunătățiri mai semnificative ale simptomelor. Mai mult, pacienții ce primeau deprenyl împreună cu L-DOPA au trăit mai mult, în medie [9].

Această descoperire crucială a fost confirmată ulterior de un alt studiu al profesorului Rinne de la Universitatea din Turku [10]. În 1981, profesorul Melvin Yahr, de la Universitatea Mount Sinai din New York, a descoperit că deprenyl folosit singur, fără L-DOPA, ameliorează simptomele bolii Parkinson în special în stadiile incipiente ale bolii [11].

Conceptele terapeutice discutate până acum sunt toate bazate pe rectificare unui nivel scăzut al dopaminei prin adăugarea de L-DOPA. Acest deficit apare deoarece enzima care creează L-DOPA, tirozin hidroxilaza, este afectată în creierul pacienților cu Parkinson. Cofactorul acestei enzime este tetrahidrobiopterina, care este, de asemenea, afectată în creierul pacientului. Ca atare, funcția enzimei este redusă. Pentru a forma tetrahidrobiopterina, celula are nevoie de o altă coenzimă – NADH. Folosind NADH, activitatea redusă a acestei enzime poate fi crescut din nou. În culturile de celule nervoase, NADH crește producția de dopamina de până la șase ori [1].

NADH – un nou mod de tratament al bolii Parkinson

Tratamentul cu NADH pentru boala Parkinson a fost sugerat bazat pe funcția NADH drept coenzimă pentru tirozin hidroxilaza, enzima necesară pentru producerea dopaminei. NADH există de zeci de ani în forma sa pură, care a fost folosită pentru analize de sânge cu rol in diagnostic. Cu toate acestea, utilizarea sa în terapie nu a fost niciodată luată în considerare deoarece toți oamenii de știință credeau că NADH ar fi prea reactiv și, prin urmare, ar fi distrus prea repede.

Rezultatele impresionante obținute de Prof. Walther Birkmayer în 1987 au relevat efectul impresionant al NADH asupra bolii Parkinson. În acest fel, tratamentul s-a diferențiat de cele utilizate anterior, care vizau substituirea deficitului de dopamină cu L-DOPA. Datorită acestui efect extrem de pozitiv, NADH perfuzabil a fost administrat la numeroși pacienţi. După primii 130 de pacienți, s-a observat ameliorarea simptomelor la peste 90% dintre aceștia, in special in cazul mobilității și al nivelului de energiei, alături de diminuarea dispozițiilor depresive adesea observate. După tratarea a 425 de pacienți cu NADH perfuzabil s-a observat o  îmbunătățire la 88% până la 90% dintre pacienți in postură, mobilitate, forță și capacitate lingvistică [1].

Pentru a depăși limitările administrării NADH intravenos, prof. George Birkmayer a dezvoltat și produs NADH sub formă de tablete. Istoria NADH este una complexă. Rezultatele administrării NADH sub formă de tablete la pacienții cu Parkinson au relevat o îmbunătățire între 10% și 60% în 85% dintre pacienți după un tratament de 2-4 săptămâni, rezultate comparabile cu administrarea intravenoasă. O diferență este timpul până la observarea efectului NADH, care este de 30 de minute în cazul administrării NADH perfuzabil și de aproximativ 2 ore pentru NADH sub formă de comprimat. Totuși, comprimatele duc la un efect cu o durata mai lungă [12].

Concluzii | NADH în boala Parkinson?

NADH, hidrura de nicotinamidă adenină dinucleotidă, este un compus organic, forma biologică a hidrogenului ce reacționează cu oxigenul prezent în fiecare celulă rezultand energie și apă. Este cunoscută drept Coenzima-1

NADH este un tratament revoluționar în tratamentul bolii Parkinson, o boală neurodegenerativă ce afectează 8,5 milioane de oameni la nivel mondial. Pe lângă tratamentul farmacologic, reabilitarea în cazul acestor pacienți ameliorează simptomele și ajută în creșterea calității vieții [13].

Cauza afecțiunii este necunoscută, fiind rezultatul interacțiunii complexe dintre factorii genetici și expunerea la factori de mediu de-a lungul vieții. Mai mult, persoanele ce suferă de această boală sunt deseori expuse la stigmă și discriminare, în special la locul de muncă sau prin lipsa oportunității de a participa la activitatea comunității din care fac parte. Un pas important este înțelegerea impactului bolii Parkinson și dezvoltarea de acțiuni de prevenție pentru a încuraja diagnosticul și tratamentul timpuriu [13].

NADH susține pacienții cu afecțiunea Parkinson, ameliorează dizabilitatea și oferă oportunitatea unei vieți independente și calitative.

Pentru mai multe informații despre impactul și mecanismele NADH, vizitați:

• NADH și energia fizică: menține-te în mișcare!
• NADH și COVID-19: Sindromul post-COVID
• Amintește-ți să uiți: NADH un nou aliat în tratarea depresiei și tulburărilor de atenție
• NADH Rapid și generarea de energie la nivel celular

Referințe

1. Birkmayer, GD (2009). Nadh, the biological hydrogen: The secret of our life energy. Basic Health Publications. 
2. Ahmad M, Wolberg A, Kahwaji CI. Biochemistry, Electron Transport Chain. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.
3. U.S. Department of Health and Human Services. (n.d.). Parkinson’s disease: Causes, symptoms, and treatments. National Institute on Aging. Retrieved April 5, 2023, from https://www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease 
4. Gardier AM, ”Effects of Acute and chronic NADH Administration on Peripheral and Central Norepinenphrine and Dopamine Synthesis in the Rat.” Birkmayer Institute for Parkinson Therapy, Internal Lab Report No. 94070401.
5. Koulousakis A, Nittner K, “Parkinson Erkrankung und Sexualfunktion” [Parkinson’s Disease and Sexual Function] in: Fischer PS ed. Vegetative disorders in Parkinson’s Disease. Roche, Basel 1984; 189-208. 4.24. Thorner MO, Vance ML, “Clinical aspects of dopamine in the regulation
6. Carlsson A, Lindquist M, Magnusson T. “3.4 Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpin antagonist” Nature 1957; 180: 1200
7. Barbeau A. Sourkes TL Murphy CF “Les catecholamines de la maladie de Parkinson. [The catecholamines of Parkinson’s Disease] In: Monoamines et Système Nerveux Central [Monoamines and the Central Nervous System] (Ajariaguerra J. ed.) 1962: 247-262.
8. Acheson ED, “The Clinical Syndrome Variously Called Benign Myalgic Encephalomyelitis, Iceland Disease and Epidemic Neuromyasthenia.” Am J Med 1959: 569-595.
9. Birkmayer W, Knoll J, Riederer P, Youdim MBH, Hars V, Marton J. “Increased life expectancy resulting from addition of L-deprenyl to Madopar treatment in Parkinson’s disease: a longterm study “ J.Neural Transm. 1985; 64: 113-127.
10. Rinne UK, Siirtola T, Sonninen V. “Deprenlye treatment of on-off phenomena in Parkinson’s Disease” J. Neural Transm. 1978; 43:253-244.
11. Yahr MD, “Pharmacological treatment of Parkinson’s disease in early and late phases”. In: Research Progress in Parkinson’s Disease (Rose FC, Capildeo R)
12. Birkmayer JGD, Vrecko C, Volc D, Birkmayer W.“ Nicotinamid adenine dinucleotide (NADH) – a new therapeutic approach to Parkinson’s disease: Comparison of oral and parenteral application” Acta Neurol Scand. 1993; 87: 32-35.
13. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/parkinson-disease#:~:text=Global%20estimates%20in%202019%20showed,of%20over%20100%25%20since%202000.